Strona główna · Poradnik · Leczenie · TOBI - nowa postać starego leku

TOBI - nowa postać starego leku

 

 

Antybiotyki aminoglikozydowe są często stosowane dożylnie, rzadziej domięśniowo, do leczenia zapaleń płuc i oskrzeli u chorych na mukowiscydozę. Ich dużą zaletą jest silne działanie bakteriobójcze na trzy gatunki bakterii, najczęściej wywołujące te zapalenia: pałeczkę ropy błękitnej (Pseudomonas aeruginosa), gronkowca złocistego (Staphylococcus aureus), pałeczkę grypy (Haemophilus influenzae).

Do tej grupy antybiotyków należą:

  • gentamycyna,
  • amikacyna (Biodacyna),
  • tobramycyna (Brulamycin, Nebcin)
  • netilmycyna (Netromycin)

Ze względu na dość łatwe nabywanie odporności przez bakterie zaleca się u chorych na mukowiscydozę stosowanie aminoglikozydów w skojarzeniu z drugim antybiotykiem z innej grupy. Dwulekowa antybiotykoterapia jest skuteczniejsza i zmniejsza szanse na powstanie oporności bakterii na leki.

Jak każdy lek, tak i aminoglikozydy mogą wywoływać różnorodne działania niepożądane. Objawy uboczne zdecydowanie częściej i w większym nasileniu pojawiają się przy dożylnym lub domięśniowym podawaniu tej grupy leków. Do najpoważniejszych działań ubocznych należą:

  • uszkodzenie słuchu (szum w uszach, upośledzenie słuchu, głuchota),
  • uszkodzenie narządu równowagi (zawroty głowy),
  • uszkodzenie nerek (niewydolność nerek),
  • uszkodzenie płodu (w przypadku podawania kobiecie w ciąży)

Na szczęście, te poważne powikłania występują bardzo rzadko. Leczenie amino-glikozydami chorych na mukowiscydozę daje im zdecydowanie więcej korzyści, niż szkód, wielokrotnie ratując życie i przywracając zdrowie.

INHALACJE Z ANTYBIOTYKÓW

Alternatywną do dożylnej drogą podawania antybiotyków, zwłaszcza kolistyny i aminoglikozydów, są inhalacje. Tylko niewielka ilość antybiotyku podanego wziewnie wchłania się z układu oddechowego do krwiobiegu. Dzięki temu najwyższe stężenie antybiotyku osiągane we krwi jest znacznie niższe po inhalacji niż po podaniu dożylnym tej samej dawki leku. Z tego powodu wziewna antybiotykoterapia wiąże się ze znacznie mniejszym prawdopodobieństwem wywołania poważnych objawów ubocznych. Dodatkową zaletą inhalacji jest osiąganie wysokiego stężenia leku w miejscu zakażenia, czyli u chorych na mukowiscydozę w oskrzelach.

Wziewna antybiotykoterapia chorych na mukowiscydozę jest stosowana od wielu lat. Najlepsze efekty uzyskuje się u chorych przewlekle zakażonych pałeczką ropy błękitnej (Pseudomonas aeruginosa). Inhalacje z tobramycyny lub kolistyny wykonywane przez wiele miesięcy, a nawet lat, prowadzą do zmniejszenia szybkości postępu zmian oskrzelowo-płucnych, wolniejszego tempa pogarszania wskaźników spirometrycznych, zmniejszenia częstości leczenia szpitalnego. Poniżej podano zwykle stosowane w mukowiscydozie dawki wziewnych antybiotyków. Wybór dawki zależy od wieku i stanu chorego, długości planowanego leczenia i wrażliwości bakterii.

Zasady dawkowania antybiotyków, podawanych w nebulizacji chorym na mukowiscydozę

 

antybiotyk dawka jednorazowa* liczba dawek na dobę aktywność przeciwbakteryjna
gentamycyna 40-320 mg 2-4 P.a., S.a., H.i.
tobramycyna 80-600 mg 1-4 P.a., S.a., H.i.
kolistyna 0,5-2,0 mln j. 2-3 P.a., H.i.

* rozpuścić w 4-5 cm 3 wody destylowanej lub 0,9% NaCl i inhalować przez 15 minut

P.a. - Pseudomonas aeruginosa,
S.a. - Staphylococcus aureus,
H.i. - Haemophilus influenzae

Do leczenia inhalacyjnego zdecydowanie rzadziej wykorzystuje się amikacynę i netilmycynę. Niestety wziewna antybiotykoterapia jest dla chorego kosztowna. Poniżej zamieszczono zestawienie 30-dniowych kosztów typowego leczenia (wg cen z 25 września 2000 r. - apteka "Pod Gwiazdą" w Rabce). Są to tylko koszty zakupu antybiotyków. Koszty rzeczywiste są oczywiście większe (rozpuszczalnik do leku, zużycie inhalatora i energii elektrycznej, środki dezynfekcyjne, itp.).

Koszty miesięcznej antybiotykoterapii wziewnej

 

antybiotyk dawkowanie na dobę odpłatność koszt dla pacjenta
gentamycyna 2 x 160 mg 30% 36
tobramycyna 2 x 160 mg 50% 420
kolistyna 2 x 1,0 mln j. 100% 510

Wielokrotne, powtarzane od kilku lat wystąpienia Polskiego Towarzystwa Walki z Mukowiscydozą, Polskiej Grupy Roboczej Mukowiscydozy i Fundacji "Matio" do Ministerstwa Zdrowia o wprowadzenie kolistyny i tobramycyny na listę leków dostępnych dla chorych na mukowiscydozę bezpłatnie, jak dotąd nie dały żadnego efektu.

DZIAŁANIA UBOCZNE INHALACJI

Jak wspomniano powyżej, wziewne podawanie antybiotyków powoduje rzadsze występowanie poważnych objawów ubocznych. Nawet wielomiesięczne, wziewne podawanie tobramycyny nie daje istotnych objawów nefrotoksycznych lub ototoksycznych. Jednak inhalacje mogą wywoływać inne powikłania. Najczęściej występujące objawy niepożądane to:

  • chrypka,
  • duszność.

Szczególnie ważnym powikłaniem jest skurcz oskrzeli prowadzący do utrudnienia oddychania i duszności. U części chorych podanie leków rozszerzających oskrzela (Berotec, Salbutamol, Berodual) przed inhalacją z antybiotyku zapobiega duszności i umożliwia kontynuację leczenia. Jednak część chorych, ze względu na znaczną duszność, nie może kontynuować inhalacji z antybiotyku.

Do niedawna nie istniał żaden preparat antybiotyku przygotowany do podawania w inhalacji. Stosując gentamycynę, tobramycynę czy kolistynę wykorzystywano i wykorzystuje się nadal postaci tych leków przygotowane do podawania dożylnego. Zawartość fiolki z lekiem zamiast wstrzykiwać do żyły, wlewa się do nebulizatora.

Udowodniono, że takie postępowanie daje dobre efekty lecznicze. Niestety, leki przygotowane do podawania dożylnego zawierają, oprócz substancji czynnej, np. antybiotyku, również niewielkie ilości substancji utrwalających i stabilizujących właściwy lek. Jedną z takich substancji jest fenol. Jego ilość zawarta w fiolce jest niewielka i podana dożylnie wraz z lekiem jest obojętna dla organizmu i nie powoduje działań niepożądanych. Natomiast ta sama ilość fenolu podana wziewnie jest uważana za dość dużą. Przy podawaniu wyższych dawek antybiotyków wziewnie ilość wdychanego fenolu osiąga wielkość uznaną za granicę bezpieczeństwa dla pracowników zakładów chemicznych narażonych na wdychanie fenolu. Może być to jedną z przyczyn nietolerancji leczenia wziewnego.

Pierwszym na świecie preparatem antybiotyku przygotowanym do podawania drogą inhalacji jest TOBI - wziewna tobramycyna.

BADANIA KLINICZNE

Przed zarejestrowaniem TOBI przeprowadzono dwa duże badania kliniczne III fazy. Były one randomizowane, kontrolowane placebo, prowadzone przez 24 tygodnie metodą podwójnie ślepej próby w podobnych grupach chorych, w 69 ośrodkach leczenia mukowiscydozy w USA. Badaniami objęto 520 chorych na mukowiscydozę zakażonych przez P. aeruginosa, w wieku od 6 do 63 lat, z wartościami wskaźnika FEV1 pomiędzy 25 a 75%. 258-osobowa grupa leczona TOBI otrzymywała lek w powtarzanych cyklach: 28 dni podawania leku / 28 dni bez leku. Z badań wykluczono chorych z zaburzeniami czynności nerek, młodszych niż 6 lat, zakażonych przez B. cepacia. Jako placebo wykorzystano roztwór 0,9% NaCl (soli fizjologicznej) z dodatkiem 1,25 mg chininy, która dawała podobny smak jak roztwór TOBI. Obie grupy chorych poza testowanymi inhalacjami były leczone w typowy sposób. 77% pacjentów otrzymywało Pulmozyme.

W obu badaniach wykazano znaczącą poprawę czynności płuc u chorych otrzymujących TOBI. W pierwszym badaniu wykazano wzrost FEV1 o 11% względem wartości stwierdzanych przed rozpoczęciem leczenia. U chorych otrzymujących placebo nie stwierdzono zmian w FEV1. W drugim badaniu wzrost FEV1 wynosił 7%, a w grupie placebo stwierdzano spadek o 1%.

W obu badaniach wykazano znaczące obniżenie liczby P. aeruginosa w posiewach plwociny w czasie stosowania leku. W 28-dniowych okresach przerwy w podawaniu TOBI stwierdzano wzrost liczby bakterii do wartości wyjściowej. Jednak obniżenie liczby bakterii w każdym kolejnym cyklu leczenia było coraz mniejsze.

Chorzy leczeni TOBI byli hospitalizowani średnio przez 5,1 dnia w porównaniu do 8,1 dnia w grupie placebo. Średni czas dożylnej antybiotykoterapii przeciwko P. aeruginosa wynosił w obu grupach odpowiednio 9,7 i 14,1 dnia. W czasie 6 miesięcy badań leczenie dożylne otrzymało 40% chorych otrzymujących TOBI i 53% otrzymujących placebo.

Związek pomiędzy wynikami badań lekowrażliwości bakterii prowadzonych in vitro a skutecznością kliniczną jest niejasny. Jednak u czterech chorych zakażonych bardzo opornymi na tobramycynę szczepami P. aeruginosa (MIC>128 g/ml) nie doszło do poprawy FEV1 ani do zmniejszenia liczby bakterii w plwocinie.

Podawanie TOBI przez 6 miesięcy badań nie zmieniło wrażliwości większości badanych szczepów P. aeruginosa. Jednak nieliczne szczepy wykazywały narastającą oporność na tobramycynę. Odsetek chorych zakażonych szczepami o MIC 16 g/ml (minimalne stężenie hamujące) wynosił 13% przed rozpoczęciem badań i 23% po sześciu miesiącach podawania TOBI.

Podsumowując: badania kliniczne wykazały, że podawanie TOBI chorym na mukowiscydozę poprawia czynność płuc, skraca czas pobytu w szpitalu i czas trwania dożylnej antybiotykoterapii, zmniejsza liczbę P.aeruginosa w plwocinie. TOBI zostało zarejestrowane i dopuszczone do leczenia w USA w styczniu 1998 r.

TOBI

TOBI to handlowa nazwa leku do stosowania inhalacyjnego u chorych na mukowiscydozę, których układ oddechowy jest zakażony pałeczką ropy błękitnej (Pseudomonas aeruginosa). Zawarta w nim substancja czynna to tobramycyna - antybiotyk z grupy aminoglikozydów.

Po inhalacji z TOBI zawarta w niej tobramycyna osadza się w oskrzelach. Po 10 minutach od podania osiąga w treści oskrzelowej średnie stężenie 1237 mg/g (w zakresie od 35 do 7414). Znaczne różnice pomiędzy chorymi w osiąganym maksymalnym stężeniu antybiotyku zależą od techniki inhalacji i nasilenia zmian oskrzelowo-płucnych. Po dwóch godzinach od inhalacji jej stężenie zmniejsza się do 14% wartości stwierdzanych po 10 minutach. Tobramycyna bardzo słabo przechodzi z oskrzeli do krwiobiegu. W godzinę od inhalacji jej stężenie we krwi osiąga wartości około 1 mg/ml. Dla porównania po dożylnym podaniu tobramycyny maksymalne stężenie leku osiąga wartości 7-10 mg/ml. Większość leku podanego wziewnie jest usuwana z oskrzeli wraz z odkrztuszaną plwociną.

TOBI jest przygotowane w pojedynczych dawkach, zawartych w gotowych do użytku ampułkach zawierających po 300 mg tobramycyny w postaci przejrzystego, lekko żółtego, gorzkawego roztworu wodnego. Każde opakowanie TOBI zawiera 56 ampułek w 14 foliowych woreczkach, z których każdy zawiera po 4 ampułki, na dwa dni leczenia. Odczyn roztworu (pH) i jego osmolarność jest dostosowana do właściwości układu oddechowego człowieka. Lek nie zawiera substancji utrwalających. TOBI jest podawane w inhalacji przez okres 10 - 15 minut. Dotychczas stosowano zestaw złożony z nebulizatora PARI LC PLUS i kompresora Pulmo-Aide (De Vilbiss). Leku nie wolno rozpuszczać ani mieszać w nebulizatorze z innymi lekami, a w szczególności z Pulmozyme.

Jak dotąd brak badań nad stosowaniem TOBI u dzieci poniżej 6 roku życia. Do czasu przeprowadzenia takich badań podawanie TOBI u małych dzieci należy traktować jako eksperyment kliniczny. Nie są znane również efekty działania u chorych z bardzo dobrą (FEV1>75%) i bardzo złą (FEV1<25%) czynnością płuc, jak również u chorych zakażonych przez Burkholderia cepacia.

TOBI musi być przechowywane w lodówce, w temperaturze 2-8°C. W przypadku braku lub awarii lodówki lek może być przechowywany w temperaturze pokojowej (do 25°C) nawet przez 28 dni. Jednak po tym czasie nie można go już podawać choremu. Ampułki z TOBI należy chronić przed intensywnym światłem. Roztwór w ampułkach jest lekko żółty, ale może ciemnieć jeżeli nie jest przechowywany w lodówce. Taka zmiana zabarwienia nie wpływa na jakość leku.

PLAN LECZENIA

TOBI zwykle stosuje się w 28-dniowych, naprzemiennych cyklach: cykl leczenia / cykl odstawienia. Lek podaje się dwa razy dziennie po 1 ampułce (300 mg) przez 28 dni. Przez kolejne 28 dni lek nie jest podawany, żeby przez kolejne 28 dni być znowu stosowanym. Takie cykle powtarza się wielokrotnie. TOBI jest lekiem przeznaczonym do leczenia przewlekłego, wielomiesięcznego, a nawet wieloletniego.

Dawkowanie TOBI jest niezależne od wieku (> 6 r.ż.) i masy ciała chorego. Na jedną dawkę podaje się 300 mg leku. Należy dążyć do możliwie regularnego podawania leku, z optymalną częstością co 12 godzin. Nie powinno się podawać w odstępach czasu krótszych niż 6 godzin - ze względu na niebezpieczeństwo kumulacji leku.

Przy stosowaniu w inhalacji kilku leków, w tym TOBI, zaleca się następujący porządek ich podawania: najpierw leki rozszerzające oskrzela, następnie fizjoterapia, potem inne leki wziewne, na końcu TOBI.

Środki ostrożności

Podstawową metodą oceniającą wpływ aminoglikozydów na narząd słuchu jest audiogram - badanie oceniające ostrość słuchu. W przypadku TOBI nie stwierdzono pogorszenia słuchu w zakresie dźwięków o częstotliwości do 8000 Hz.

Wystąpienie dzwonienia w uszach może być czułym objawem ototoksyczności i z tego względu jego wystąpienie wymaga szczególnej uwagi. U każdego chorego z podejrzeniem zaburzeń słuchu jak również u chorych ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia takich zaburzeń powinno być wykonywane obiektywne badanie słuchu - audiogram.

U chorych z prawidłową czynnością nerek leczonych TOBI, stężenie tobramycyny w osoczu wynosi około 1 mg/ml w jedną godzinę po inhalacji leku i nie wymaga monitorowania. Natomiast u chorych z zaburzeniami czynności nerek i/lub leczonych dodatkowo tobramycyną podawaną dożylnie stężenie leku w osoczu powinno być sprawdzane w czasie leczenia (monitorowane).

Nie zaleca się jednoczesnego z TOBI stosowania leków potencjalnie neuro- lub ototoksycznych. W szczególności dotyczy to niektórych leków moczopędnych jak np. furosemid czy mannitol.

Działania uboczne

TOBI jest dobrze tolerowane przez chorych. W badaniach klinicznych wykazano, że jedynymi objawami ubocznymi, występującymi znamiennie częściej w grupie chorych leczonych TOBI niż u chorych, którzy otrzymywali placebo, były:

  • chrypka (u 13% leczonych TOBI, u 7% otrzymujących placebo),
  • dzwonienie w uszach (u 3% leczonych TOBI, nigdy u otrzymujących placebo)

Ten ostatni objaw był przejściowy i ustępował po odstawieniu leku. U żadnego z chorych nie wykazano w badaniach audiometrycznych zaburzeń słuchu.

Przeciwwskazania

TOBI jest antybiotykiem aminoglikozydowym stąd nie może być podawane osobom uczulonym na aminoglikozydy. Szczególną ostrożność w stosowaniu leku należy zachować u chorych ze znanymi lub podejrzewanymi zaburzeniami słuchu, nefrologicznymi, nerwowo-mięśniowymi, u kobiet w ciąży lub chcących zajść w ciążę. Chorzy otrzymujący dodatkowo aminoglikozydy dożylnie powinni być starannie monitorowani w warunkach klinicznych.

TOBI W POLSCE

TOBI nie zostało dotychczas zarejestrowane w Polsce. Może być stosowane tylko po sprowadzeniu na tzw. import docelowy. Niestety, cena leku jest bardzo wysoka. Jedno opakowanie zawierające 56 ampułek, a więc wystarczające na 28 dni leczenia, kosztuje w USA 2135 dolarów. Czyli roczny koszt leczenia (sześć 28-dniowych kursów) wynosi 12 800 USD (58 000 zł). Ta kwota ulega jeszcze zwiększeniu o opłaty celne i marżę apteczną.

Według informacji autora artykułu do końca sierpnia 2000 r. nikt w Polsce nie był leczony TOBI. Ze względu na wysokie koszty leku, długie czasy rejestracji i wprowadzenia ewentualnej refundacji szersze zastosowanie TOBI w Polsce w najbliższych trzech latach jest mało prawdopodobne.

Biuletyn "Mukowiscydoza" nr 14 - 2000
str. 18
Andrzej Pogorzelski
Klinika Bronchologii i Mukowiscydozy, Rabka
tytuł: TOBI - nowa postać starego leku

Opublikowano: 16.11.2005. 20:35