Jest to grupa antybiotyków o podobnej budowie chemicznej i podobnych właściwościach przeciwbakteryjnych. Hamują syntezę białek bakteryjnych łącząc się z rybosomami – wewnątrzkomórkowymi miejscami produkcji białek. Makrolidy mają szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego, jednak nie wykazują aktywności w stosunku do P. aeruginosa.
Zmiany w obrębie płuc stanowią najważniejszą przyczynę chorobowości i śmiertelności chorych na mukowiscydozę. W przebiegu choroby dochodzi do przewlekłej obturacji (zatykania) dróg oddechowych, zakażeń i przewlekłego stanu zapalnego. Pierwotną przyczyną rozwoju zmian w płucach są mutacje genu odpowiedzialnego za syntezę białka CFTR znajdującego się w nabłonkach gruczołów zewnątrzwydzielniczych, w tym płuc. U chorych na mukowiscydozę, ze względu na mutacje genowe, produkowane jest uszkodzone białko CFTR. Jego nieprawidłowa czynność przyczynia się do produkcji bardzo lepkiej wydzieliny zatykającej drobne oskrzela. W takich warunkach łatwo dochodzi do zakażenia bakteryjnego.
U ludzi zdrowych drogi oddechowe poniżej strun głosowych są zasadniczo jałowe. Natomiast w mukowiscydozie już we wczesnym okresie życia dochodzi do bakteryjnej kolonizacji oskrzeli. W późnym dzieciństwie dominującym patogenem staje się Pseudomonas aeruginosa (pałeczka ropy błękitnej). Początkowo zwykle zakażają szczepy P. aeruginosa niewytwarzające śluzu. Po kilku miesiącach lub latach często dochodzi do zmiany flory bakteryjnej polegającej na nabyciu cechy produkcji śluzu. Wiedza o czynnikach prowadzących do tej przemiany jest niepełna, ale sugeruje się, że może przyczyniać się do tego ekspozycja na suboptymalne stężenia antybiotyków, nieprawidłowe odżywianie, okresowe odwodnienia. Nabywanie zdolności produkcji śluzu przez P. aeruginosa jest przedmiotem szczególnego niepokoju ponieważ wiąże się u wielu chorych z postępującym pogorszeniem czynności płuc.
Cechą charakterystyczną szczepów Pseudomonas wytwarzających śluz jest nadmierne wytwarzanie i wydzielanie poza komórkę bakteryjną tzw. alginianu. Jest to substancja chemiczna, polisacharyd – rodzaj wosku, która powoduje powstanie tzw. biofilmu o skomplikowanej budowie, mogącego prowadzić do oporności na antybiotyki. Mianem biofilmu określa się cienką warstewkę bakterii, otoczonych substancjami ochronnymi, pokrywającą różne powierzchnie. Z codziennego życia dobrze znanym przykładem biofilmu jest zielonkawy nalot pokrywający wewnętrzną ściankę wazonów na kwiaty z długo nie zmienianą wodą, często określany mianem „glonów” – a to właśnie biofilm.
Biofilm tworzy barierę ochronną dla bakterii znajdujących się w warstwach śluzu, zabezpieczając je przed działaniem mechanizmów miejscowej odporności ludzkiego organizmu. Kolonie bakteryjne znajdujące się w biofilmie wolniej rosną, ale dzięki temu stają się mniej podatne na wpływ części antybiotyków działających tylko w określonej fazie rozwoju bakterii.
Obecność bakterii w układzie oddechowym chorych na mukowiscydozę powoduje intensywny napływ neutrofilów (odmiana białych krwinek) do oskrzeli i płuc. Jego następstwem jest rozwój intensywnego stanu zapalnego. W przypadku zapalenia oskrzeli czy płuc u zdrowego człowieka stan zapalny jest metodą opanowania zakażenia i zniszczenia bakterii. Szereg fizjologicznych odmienności chorych na mukowiscydozę powoduje, że pomimo masywnego stanu zapalnego bakterie jednak przeżywają co prowadzi do dalszego nasilania zapalenia i napływu coraz większej ilości neutrofilów. Szereg substancji wytwarzanych przez neutrofile, głównie enzymów (elastaza, proteaza, itd.), powoduje uszkodzenie płuc przez niszczenie białek budulcowych a także pobudza wydzielanie śluzu przez oskrzela. Konsekwencją błędnego koła zakażenia, zapalenia i uszkodzenia tkanek jest postępujące uszkodzenie i upośledzenie czynności płuc.
Metody leczenia zmian płucnych
Opracowano wiele metod leczenia farmakologicznego choroby oskrzelowo-płucnej w przebiegu mukowiscydozy. Jedną z zasadniczych jest podawanie leków przeciwbakteryjnych. Podawanie dwa razy dziennie wysokich dawek tobramycyny w aerozolu w cyklach 28-dniowych z 28-dniową przerwą w leczeniu dało poprawę czynności płuc i zmniejszenie liczby zaostrzeń. Niemal rutynowo stosuje się ludzką, rekombinowaną DNA-zę ułatwiającą oczyszczanie oskrzeli z wydzieliny, ponieważ resztki DNA pochodzące z nagromadzonych neutrofilów zwiększają lepkość plwociny. Zastosowanie intensywnego leczenia przeciwzapalnego przy użyciu doustnych glikokortykosteroidów (np. Encorton) lub dużych dawek niesterydowych leków przeciwzapalnych nie zawsze jest możliwe ze względu na występowanie działań niepożądanych.
W ostatnim dziesięcioleciu pojawiły się sugestie nad potencjalnymi możliwościami zastosowania jednej z grup antybiotyków – makrolidów w leczeniu chorych na mukowiscydozę. Ich źródłem było wykazanie skuteczności makrolidów w leczeniu ciężkiej choroby płuc o nazwie rozlane zapalenie oskrzelików (ang. diffuse panbronchiolitis – DPB) występującej u ludzi rasy żółtej, głównie w Japonii. Objawy tej choroby są podobne do mukowiscydozy: przewlekły kaszel, odkrztuszanie wydzieliny, postępujące uszkodzenie płuc prowadzące do duszności. Co ciekawe, w DPB bardzo często stwierdza się przewlekłe zakażenie oskrzeli śluzowymi szczepami P. aeruginosa. Przewlekłe podawanie tym chorym erytromycyny, jednego z makrolidów, doprowadziło do gwałtownego zmniejszenia nasilenia objawów i zwiększenia odsetka 10-letniego przeżycia chorych z 12,4 do 90%.
Makrolidy
Jest to grupa antybiotyków o podobnej budowie chemicznej i podobnych właściwościach przeciwbakteryjnych. Hamują syntezę białek bakteryjnych łącząc się z rybosomami – wewnątrzkomórkowymi miejscami produkcji białek. Makrolidy mają szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego, jednak nie wykazują aktywności w stosunku do P. aeruginosa .
Najbardziej znane antybiotyki z tej grupy to: erytromycyna, klarytromycyna (Klacid, Fromilid), roksytromycyna (Rulid), azytromycyna (Sumamed). Do cech wyróżniających azytromycynę spośród makrolidów należą: mniejsza częstość wywoływania objawów niepożądanych oraz mniejsze prawdopodobieństwo wchodzenia w interakcje z innymi lekami przyjmowanymi przez chorych. Azytromycyna jest również lekiem gromadzącym się na dłuższy czas w komórkach.
Wpływ makrolidów na bakterie
Produkcja biofilmu związana jest z opornością bakterii na antybiotyki i przewlekłymi zakażeniami u chorych na mukowiscydozę. Badania prowadzone różnymi technikami, w tym metodą mikroskopii elektronowej, wykazały, że P. aeruginosa u chorych na mukowiscydozę znajdują się głównie w obrębie biofilmu. Poszczególne komórki bakteryjne tworzące biofilm komunikują się ze sobą przy użyciu wielu mechanizmów. Okazało się, że azytromycyna, dzięki blokowaniu sygnałów bakterii oraz blokując produkcję alginianu hamuje tworzenie biofilmu.
Jak wspomniano wcześniej, makrolidy nie wykazują wewnętrznej aktywności przeciw P. aeruginosa , którą można by stwierdzić w konwencjonalnych testach lekowrażliwości. Z tego powodu nigdy te antybiotyki nie były wykorzystywane do leczenia ostrych zakażeń pałeczką ropy błękitnej bo nie byłyby skuteczne. Okazało się jednak, że wydłużając czas w jakim makrolid działa na P. aeruginosa, przeżywalność tych bakterii zmniejsza się. Jest to związane z ograniczeniem syntezy białek bakteryjnych przez narastające w czasie wewnątrzkomórkowe nagromadzenie antybiotyku. Dodatkowo wykazano, że azytromycyna w połączeniu z innymi antybiotykami, zwykle używanymi do leczenia zakażeń w mukowiscydozie (tobramycyna, kotrimoksazol, ceftazydym, doksycyklina, ciprofloksacyna), wykazuje działanie synergistyczne i addycyjne. Znaczy to, że efekt jednoczesnego podania dwóch antybiotyków jest większy niż wynikałoby z prostego dodania ich działań jednostkowych. Można powiedzieć, że antybiotyki wzajemnie wzmacniają swoją siłę.
Uzyskane wyniki badań sugerują, że makrolidy mogą pełnić przydatną rolę wspomagającą w leczeniu zakażeń wielolekoopornymi bakteriami u chorych na mukowiscydozę. Stwierdzono również, że niezbędne jest opracowanie nowych metod oceny antybiotykowrażliwości, pozwalających na wybór optymalnego sposobu leczenia zakażeń wytwarzającymi śluz szczepami P. aeruginosa żyjącymi w biofilmie.
Adhezja i ruchliwość bakterii
Za źródło pierwotnego zakażenia P.aeruginosa uważa się przyleganie (adhezję) bakterii do nabłonka jamy ustnej chorego. Umożliwia to dalszą kolonizację układu oddechowego i rozwój zakażenia. Badania zdolności przylegania u dzieci chorych na mukowiscydozę leczonych azytromycyną wykazały znaczne zmniejszenie przylegania P. aeruginosa , wynoszące 70%. Konieczne są dalsze badania nad ewentualną rolą w zapobieganiu lub opóźnianiu powstania przewlekłego zakażenia pałeczką ropy błękitnej.
Jednym z tworów zapewniających bakteriom możliwość ruchu są tzw. flagelle. Dzięki nim bakterie mogą przemieszczać się w dogodniejsze dla nich części ludzkiego organizmu tworząc tam nowe kolonie. Azytromycyna wydaje się hamować wytwarzanie flagelli przez Pseudomonas co również może zaburzać tworzenie biofilmu.
Przeciwzapalne właściwości makrolidów.
Mimo, że makrolidy są uważane głównie za leki przeciwbakteryjne (antybiotyki), pojawia się coraz więcej dowodów na temat ich innych właściwości, niezwiązanych z działaniem przeciwbakteryjnym. W szczególności podkreślana jest ich rola przeciwzapalna. W wielu badaniach laboratoryjnych wykazywano, że makrolidy, wpływając na komórki układu odpornościowego, zmniejszają produkcję substancji pobudzających tworzenie stanu zapalnego. Działają również na neutrofile, zapobiegając ich niekontrolowanemu rozpadowi i uwalnianiu do układu oddechowego zawartych w nich toksycznych enzymów. Zmniejszają również aktywność neutrofilów oraz niektórych wydzielanych przez nie enzymów, np. elastazy. Jest to potencjalnie bardzo ważny mechanizm mogący przerwać błędne koło zapalenia i procesów regeneracji tkanek prowadzących do niewydolności oddechowej.
Większość działań przeciwzapalnych makrolidów wykazywano w badaniach laboratoryjnych. Natomiast dość liczne już badania kliniczne jak dotąd jednoznacznie nie potwierdziły tych efektów. Konieczne są dalsze prace, mające na celu ustalenie optymalnej ekspozycji na lek, w postaci dawki i czasu leczenia, pozwalających na ujawnienie się tych efektów biologicznych.
Makrolidy a lepkość wydzieliny
i oczyszczanie oskrzeli
Oceniano również wpływ makrolidów na hamowanie wytwarzania wydzieliny i zmniejszanie jej lepkości oraz poprawę oczyszczania dróg oddechowych. Obiecujące efekty uzyskano stosując roksytromycynę (Rulid), która u 29 chorych dała zmniejszenie lepkości plwociny o 80%. Podobne działanie wykazuje azytromycyna, przy czym zmiana lepkości plwociny jest zależna od dawki leku. Codzienne podawanie antybiotyku prowadziło do zmniejszenia lepkości plwociny o 74% a podawanie dwa razy w tygodniu tylko o 48%. Wysuwa się podejrzenia, że za zmniejszenie lepkości wydzieliny może odpowiadać poprawa transportu jonów chlorkowych w nabłonku oskrzeli. Przypuszcza się, że może to zachodzić poprzez pobudzanie przez makrolidy jednego z białek błonowych, o symbolu MRP (multidrug-resistant-associated protein), które może zastąpić działanie nieprawidłowego CFTR.
Wpływ makrolidów na właściwości plwociny i oczyszczanie oskrzeli uzasadnia ich stosowanie jako dodatkowej metody leczenia, uzupełniającej terapię podstawową. Gdyby jednak okazało się, że makrolidy znacząco redukują skutki defektu białka CFTR, mogłoby to stać się punktem wyjścia do prób zastosowania ich jako leków ukierunkowanych na podstawową przyczynę choroby.
Badania kliniczne u chorych
na mukowiscydozę
Ostatnie lata przyniosły kilkanaście badań klinicznych określających znaczenie makrolidów w leczeniu choroby oskrzelowo-płucnej w mukowiscydozie. Pierwsze prace obejmowały niewielkie grupy chorych, część z nich nie była prowadzona zgodnie ze współczesnymi zasadami testowania skuteczności leków (badania niekontrolowane). Dopiero ostatnie lata (2002-2003) przyniosły publikację wyników trzech znaczących badań klinicznych.
Pierwsze z nich, opublikowane w lutym 2002 r. (Wolter i wsp. – Thorax), przeprowadzono na grupie 60 dorosłych chorych, w wieku od 18 do 44 lat, którym przez 3 miesiące podawano codziennie po 250 mg azytromycyny. Wykazano znamienną poprawę wskaźników spirometrycznych w grupie chorych otrzymujących lek w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (substancja obojętna dla organizmu). Pierwszosekundowa, natężona objętość wydechowa – FEV1 była o 3,62% większa, a natężona pojemność życiowa – FVC była większa o 5,73%. W grupie leczonej zdecydowanie mniejsza była liczba przypadków leczenia antybiotykami w postaci dożylnej, znacznie mniejsze stężenia CRP (białka określającego nasilenie stanu zapalnego) i obserwowano znaczącą poprawę w zakresie wszystkich skali jakości życia. Leczenie było dobrze tolerowane przez pacjentów, a działania niepożądane były podobne w obu grupach.
Drugie, opublikowane we wrześniu 2002 r. (Equi i wsp., Lancet), przeprowadzono w grupie 41 dzieci, w wieku od 8 do 18 lat, podając azytromycynę w dawce 250 mg raz na dobę u chorych o wadze poniżej 40 kg i w dawce 500 mg raz na dobę u chorych o wadze powyżej 40 kg. Badanie obejmowało 6 miesięcy podawania antybiotyku, 2 miesiące przerwy i 6 miesięcy podawania placebo. Porównując stan dzieci w okresie stosowania antybiotyku w porównaniu z okresem stosowania placebo wykazano znamiennie lepsze wartości FEV1 – o 5,4% przy podawaniu azytromycyny, przy czym u 13 spośród 41 dzieci poprawa była większa niż o 13%. W okresie stosowania azytromycyny znacznie rzadziej występowała konieczność leczenia antybiotykami doustnymi.
Największe badanie, opublikowane w październiku 2003 r. (Saiman i wsp. JAMA), objęło grupę grupę 185 chorych w wieku powyżej 6 lat, zakażonych przynajmniej przez rok przez Pseudomonas aeruginosa , z wartościami wskaźnika FEV1 powyżej 30% wartości należnej. Chorym o wadze poniżej 40 kg podawano azytromycynę przez trzy dni w tygodniu w dawce 250 mg na dobę, a chorym o wadze powyżej 40 kg 500 mg na dobę przez 3 dni w tygodniu. Przez 168 dni (24 tygodnie) placebo otrzymywało 98 chorych a 87 azytromycynę. Podawanie antybiotyku dało wzrost FEV1 o 6,21% w porównaniu z grupą stosującą placebo. Wykazano również zmniejszenie ryzyka zaostrzeń zmian płucnych o 40% i podobne zmniejszenie częstości leczenia dożylnego, liczba hospitalizacji była mniejsza o 52% a masa ciała znamiennie się zwiększyła w grupie stosującej lek (o 0,7 kg). Wykazano, że podawanie azytromycyny powodowało częstsze występowanie działań niepożądanych. Były to nudności (33% chorych w porównaniu z 16% w grupie placebo), biegunka (20% vs. 5%) i świszczący oddech (17% vs 4%).
Podsumowaniem dotychczasowych doświadczeń nad stosowaniem makrolidów w mukowiscydozie jest zalecenie rozważenia ich przewlekłego stosowania u każdego chorego przewlekle zakażonego przez P. aeruginosa.
Potencjalnym niebezpieczeństwem w przypadku długotrwałego podawania antybiotyków jest pojawianie się lub selekcja szczepów opornych oraz nadkażenia. W omawianych badaniach nie stwierdzano zmian typu lub ilości drobnoustrojów.
Podsumowanie
Dzięki postępom w leczeniu jakość życia i czas przeżycia chorych na mukowiscydozę uległ w ostatnim dwudziestoleciu zdecydowanej poprawie. Stwierdzenie istotnego wpływu zapalenia dróg oddechowych na progresję choroby stało się punktem wyjścia licznych badań nad zastosowaniem czynników przeciwzapalnych. Ze względu na niemożliwe do zaakceptowania działania niepożądane, żaden z nich nie został włączony do rutynowego stosowania. Dokonana ostatnio identyfikacja bakteryjnych czynników wirulencji, a w szczególności udowodnienie obecności biofilmu P. aeruginosa w drogach oddechowych chorych na mukowiscydozę otworzyły drogę do badań poszukujących nowych możliwości leczniczych.
Wyniki wstępnych badań klinicznych makrolidów w leczeniu chorych na mukowiscydozę wskazują na niewielką, ale istotną poprawę czynności płuc oraz jakości życia i zmniejszenie częstości zaostrzeń zmian płucnych. Zanim leczenie makrolidami zostanie wprowadzone na szeroką skalę konieczne jest udzielenie odpowiedzi na jeszcze wiele pytań: dobór chorych do leczenia, wybór antybiotyku, skuteczność i bezpieczeństwo przewlekłego leczenia. Wiadomo, że wchłanianie w przewodzie pokarmowym związków hydrofobowych, takich jak makrolidy, bardzo różni się pomiędzy poszczególnymi ludźmi. Dlatego konieczne są dalsze badania oceniające szybkość i zakres wchłaniania makrolidów w celu ustalenia sposobu optymalnego ich dawkowania. Kolejnym zagadnieniem wymagającym długoterminowej obserwacji jest stwierdzenie, czy przewlekłe leczenie makrolidami może indukować oporność bakterii na antybiotyki lub powodować nadkażenia bakteryjne.
Pomimo wszystkich pytań pozostających jeszcze bez odpowiedzi można stwierdzić, że wraz z makrolidami otrzymaliśmy kolejną broń w walce z chorobą oskrzelowo-płucną w mukowiscydozie.
Biuletyn „Mukowiscydoza” Nr 15 – 2004
str. 2-6
tytuł: Makrolidy w leczeniu zmian płucnych u chorych na mukowiscydozę