Strona główna · Poradnik · Inne zagrożenia · Kolonopatia włókniejąca

Kolonopatia włókniejąca

 

 

Mukowiscydoza została opisana w aspekcie swych charakterystycznych objawów klinicznych, ze szczególnym uwzględnieniem zmian występujących w trzustce, już w 1938 r. przez Dorothy Andersen. Od tego czasu pamiętamy szczególnie dobrze o tym, że jest ona chorobą ogólnoustrojową, a jednym z jej najczęstszych objawów jest niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki. która klinicznie manifestuje się jako zespół złego wchłaniania.

Mukowiscydoza, będąc chorobą ogólnoustrojową, która najczęściej kojarzy się z ciężkimi powikłaniami ze strony płuc, jest jednak dla pacjenta bardzo dokuczliwa także ze względu na cały szereg powikłań ze strony przewodu pokarmowego. Opisano ich już ponad 40. Mogą one dotyczyć każdego odcinka przewodu pokarmowego, od przełyku do odbytu, oraz wątroby i przede wszystkim trzustki.

Tak więc mukowiscydozę można przyrównać do aktora teatralnego, zaś jej objawy do wielu ról, które on odgrywa. Role te mogą być odgrywane mniej lub bardziej ekspresyjnie, a oznacza to przede wszystkim to, że choroba u różnych pacjentów może występować w różnym nasileniu w odniesieniu do każdego z dotkniętych nią narządów. Dla przypomnienia wspomnieć należy, że jedną z tzw. "masek chorobowych" mukowiscydozy w trzustce może być jej nawracające zapalenie, doprowadzające w efekcie do niewydolności zewnątrzwydzielniczej tego narządu. "Maski" chorobowe mukowiscydozy w wątrobie to: zaburzenia odpływu żółci, stłuszczenie wątroby, a także jej marskość. Charakterystyczną cechą pęcherzyka żółciowego w tej chorobie jest jego mała objętość ze skłonnością do tworzenia się w nim kamieni. Przełyk dotknięty jest często powikłaniem zwanym odpływem żołądkowo-przełykowym, zaś sam żołądek może prezentować objawy choroby wrzodowej i hipersekrecji soku żołądkowego. Do znanych lekarzom i rodzicom chorych na mukowiscydozę "masek jelitowych" choroby należą: występująca bezpośrednio po urodzeniu niedrożność smółkowa lub pojawiające się bezpośrednio w wieku późniejszym tzw. ekwiwalenty niedrożności smółkowej, wgłobienie jelit i wypadanie odbytnicy.

Opisane powyżej najczęstsze manifestacje gastroenterologiczne mukowiscydozy znane były lekarzom opiekującym się tą grupą pacjentów i czynili oni w poprzednich dziesiątkach lat wszystko, aby zmniejszyć zarówno częstość ich występowania jak i skalę ich nasilenia.

Do takich postępowań należało między innymi wprowadzenie enzymów trzustkowych do leczenia niewydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki w mukowiscydozie. W początkowym okresie stosowano tzw. niskoaktywne preparaty enzymów trzustkowych, i to w stosunkowo niskich dawkach. Także postać, w której podawano te preparaty, była początkowo, jak dziś wiemy, niezbyt udana, albowiem stanowiły ją tabletki, mini-tabletki, względnie dość duże kapsułki. W ostatnich latach zarówno producenci preparatów enzymów trzustkowych jak i lekarze połączyli swoje doświadczenia i siły w celu z jednej strony wyprodukowania najbardziej fizjologicznych i aktywnych form preparatów enzymów trzustkowych, z drugiej zaś strony dostosowania ich zalecanej dobowej dawki do stopnia niewydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki. To drugie postępowanie miało przede wszystkim na celu zoptymalizowanie leczenia jednego z najgroźniejszych powikłań brzusznej formy mukowiscydozy, a mianowicie niedożywienia. By osiągnąć założony cel, zaczęto stosować tzw. wysokoaktywne preparaty enzymów trzustkowych oraz znacznie zwiększać dotychczas zalecaną, dobową dawkę enzymów trzustkowych. Postępowanie takie uzasadniano m.in. tym, że dotychczasowe obserwacje stosowania preparatów enzymów trzustkowych nie przynosiły danych o ewentualnym wystąpieniu ich oczekiwanych lub nieoczekiwanych działań ubocznych. Pogląd ten był aktualny do początku lat 90-tych.

W 1994 r. ukazało się w literaturze pierwsze doniesienie Pani Rosa(ind Smyth i jej współpracowników z Liverpoolu, o pojawieniu się u chorych na mukowiscydozę nowej "maski jelitowej" choroby, którą było wystąpienie zwężeń w odcinku wstępującym jelita grubego. Tak więc pod postacią tej "maski" pojawiło się nowe powikłanie, które - jak wykazały potem szczegółowe obserwacje - dotyczyło tylko pacjentów z mukowiscydozą leczonych przede wszystkim (choć nie tylko) wysokoaktywnymi preparatami enzymów trzustkowych. Przez odkrywców tego powikłania zostało ono nazwane w języku angielskim "fibrosing colonopathy", co w języku polskim oznacza tzw. "kolonopatię włókniejącą". Słowo kolonopatia pochodzi od łacińskiego określenia jelita grubego "colon", zaś "włóknienie" oznacza postępujący proces, zachodzący w pewnej części jelita grubego, który doprowadza następnie do jego zwężenia. Ściana jelita grubego składa się z kilku warstw, które od światła jelita w stronę jego części zewnętrznej (obwodowej) zawierają m.in. błonę śluzową, blaszkę mięśniówki właściwej, dwie warstwy mięśni gładkich oraz na zewnątrz tzw. surowicówkę. Przez porównanie można sobie więc ścianę jelita wyobrazić jako kilkuwarstwową ścianę np. opony.

Opisane powikłanie o typie kolonopatii włókniejącej polega na pojawieniu się włóknienia podśluzówkowego, któremu często towarzyszy przejście zmian na blaszkę mięśniówki właściwej. W niektórych przypadkach obserwować można uszkodzenie samej śluzówki wraz z wystąpieniem procesów naprawczych, podczas gdy w innych przypadkach śluzówka wydaje się być normalną. Niekiedy obserwować można średniego stopnia nacieczenia z komórek zapalnych, a czasami występują komórki eozynofilne. Opisane zmiany zwracają uwagę klinicysty dopiero wtedy, kiedy światło jelita jest na tyle zmniejszone, iż doprowadza do znacznych zwężeń wymagających niestety w większości przypadków interwencji chirurgicznej. W czasie zabiegu operacyjnego stwierdza się na ogół pogrubienie i nacieczenie ściany jelita. Podobne włóknienie bywa czasami obserwowane w jelicie cienkim w miejscu anastomozy u osób, u których wykonano resekcję jelita z powodu meconium ileus (niedrożności smółkowej).

Niektórzy badacze uważali, że czynnikiem toksycznym wywołującym opisane zmiany mogą być nie same enzymy trzustkowe, ale ich składniki tworzące osłonkę galenową enzymów. Być może, że podobieństwo zmian patologicznych wywołanych różnymi czynnikami (np. po stosowaniu chlorku potasu) może wskazywać na ograniczoną zdolność do wystąpienia swoistego rodzaju mechanizmów obronnych jelita przy stosowaniu różnych czynników uszkadzających.

Pierwsze doniesienia z Liverpoolu, które opisywały wystąpienie zwężeń wstępnicy u dzieci z mukowiscydozą pobierających produkty wysokoaktywnych enzymów trzustkowych (zwykle w dawce większej niż 20 tys. j. FIP lipazy w kapsułce i ze znacznym przekroczeniem rekomendowanej ilości około 2,5 tys. j. FIP lipazy na posiłek na kilogram masy ciała) spowodowały konieczność zajęcia stanowiska w tej sprawie w Anglii przez Agencję Kontroli Medycznej (Medicines Control Agency). Agencja ta ostrzegła wszystkich lekarzy, że opisane zmiany o typis "fibrosing colonopathy" mogą być realnie związane z używaniem wysokoaktywnych enzymów trzustkowych i że u chorych na mukowiscydozę ponownie należy rozważyć zarówno celowość ich dalszego stosowania, jak i ewentualnego powrotu do preparatów standardowych (niskoaktywnych, zawierających 5-8 tys. j. FIP lipazy w kapsułce). W Stanach Zjednoczonych posunięto się dalej i wycofano preparaty o zawartości powyżej 20 tys. j. FIP lipazy w kapsułce.

Lekarze zajmujący się problemem mukowiscydozy, opierając się na przeprowadzonych obserwacjach klinicznych oraz ustaleniach podjętych na wielu spotkaniach roboczych w Anglii i w Europie, postanowili wyjaśnić wątpliwości, które pojawiły się co do zakresu przyczyn prowadzących do wystąpienia tego nowego, niezwykle groźnego powikłania. Podjęcie tych badań uzasadniały między innymi:

  • występowanie zwężeń u dzieci leczonych wysokoaktywnynm: produktami enzymów trzustkowych mogło wskazywać na istnienie jakiegoś wewnętrznego czynnika w tych preparatach odpowiedzialnego za tą reakcję,
     
  • wprowadzenie wysokoaktywnych enzymów trzustkowych w 1992 roku pozwoliło na zwiększenie dawek stosowanych enzymów w porównaniu do preparatów standardowych, ale wyzwoliło podejrzenie, że powikłanie pod postacią zwężeń okrężnicy może być następstwem spożycia zwiększonej dawki enzymów,
     
  • rozstrzygnięcia wymagała kwestia, czy zwężenia są następstwem stosowania wysokoaktywnych preparatów enzymów trzustkowych produkowanych przez niektóre tylko firmy farmaceutyczne; związane jest to z tym, że produkty różnych firm różnią się od siebie zarówno w zakresie budowy powłoki mikrosfer, jak również charakterystyki i szybkości uwalniania enzymów, co doprowadza do różnic w ich klinicznej skuteczności,
     
  • fakt, że większość powikłań pod postacią zwężeń okrężnicy opisana została w grupie pacjentów z Liverpoolu stawiało pytanie o zasady kompleksowego systemu leczenia stosowane w tym ośrodku (np. inne rodzaje leków wspomagających stosowane w leczeniu mukowiscydozy i odmienne postępowanie żywieniowe) mogącym doprowadzać do ujawnienia powikłania,
     
  • patofizjologiczne pytanie o przyczynę zwężeń okrężnicy związane jest także z możliwością toksycznego działania, przyjmowanych z podawaną lipazą, odpowiednio zwiększonych ilości proteazy czy elastazy, po ich uwolnieniu z mikrokapsułki, jak również ewentualnych interakcji pomiędzy tymi enzymami, a czynnikami toksycznymi (tj. substancjami chemicznymi) zawartymi w powłoce galenowej np. mikrotabletek czy kapsułek preparatów enzymatycznych.

Prowadzone przez kilka lat badania kliniczne, epidemiologiczne oraz laboratoryjne pozwoliły na zajęcie stanowiska w odniesieniu do kilku z wyżej przedstawionych faktów. I tak na podstawie badań epidemiologicznych potwierdzono zależność pomiędzy wystąpieniem kolonopatii a całkowitą dawką dobową przyjętych enzymów trzustkowych, które prawie w 100% badanych przypadków z powikłaniami pochodziły z preparatów wysokoaktywnych. Te nowe preparaty, które średnio zawierają w jednej kapsułce około 20-25 tys. j. FIP lipazy (zaś kapsułka wypełniona jest tzw. mikrosferami), zostały przez firmy farmaceutyczne wprowadzone na rynek i zastosowane u chorych na mukowiscydozę około 12 miesięcy przed wystąpieniem objawów kolonopatii. Tak więc mógłby to być minimalny okres, w którym działanie enzymów mogłoby wywierać efekt uboczny. Ale jak wspomniano wyżej, nie tylko czas i nie tylko całodobowa dawka enzymów, mogłyby być jedynymi czynnikami doprowadzającymi do wystąpienia tego powikłania. Innym czynnikiem mogłoby być wzajemne oddziaływanie różnych stężeń proteazy, amylazy i lipazy (uwalnianych z kapsułek wysokoaktywnych enzymów trzustkowych) i dochodzących w formie aktywnej aż do części wstępującej okrężnicy. Niestety nie udało się dokonać oddzielnej analizy wpływu stężeń tych różnych enzymów na wystąpienie opisywanego powikłania. Tym niemniej na najwyższą uwagę zasługuje fakt, że dawka dobowa lipazy w grupie pacjentów z powikłaniami była dwukrotnie wyższa (ok. 40 tys. j. FIP) od dawki w grupie kontrolnej (ok. 20 tys. j. FIP).

Poza obserwacją, że kolonopatię włókniejącą wywoływać może całkowita, zwiększona dawka dobowa enzymów trzustkowych, a także ich rodzaj (preparaty wysokoaktywne) zaczęto także prowadzić analizę ich form galenowych. Podstawę do tej analizy stanowiły wyniki badań eksperymentalnych na zwierzętach, w których stwierdzono, że istotne znaczenie w wywoływaniu kolonopatii ma skład powłoki ochronnej preparatu trzustkowego. Wykazano przede wszystkim, że wchodzący w skład powłok ochronnych (powłoczek galenowych), niektórych preparatów enzymów trzustkowych, kopolimer kwasu metakrylowego zawierający monomer akrylatu etylu może być czynnikiem powodującym wystąpienie procesów zapalnych w przewodzie pokarmowym, a tym samym prowadzić może do włóknienia. Obserwacje te potwierdzono następnie analizą stanu klinicznego pacjentów spożywających preparaty zawierające wymieniony wyżej kopolimer. Wykazano bowiem, że występowało u nich znacząco większe pogrubienie ściany okrężnicy w porównaniu z pacjentami, którzy stosowali preparaty enzymów trzustkowych nie zawierające tego środka.

Na podkreślenie praktyczne zasługuje także fakt, że zwężenia wstępnicy występowały u pacjentów spożywających preparaty fabryczne produkowane w formie niejednorodnych tzw. mini-tabletek lub tabletek, których średnica przekraczała 2 mm. W tym kontekście warto pamiętać, że aktualnie na rynku krajowym znajdują się tylko dwa fabryczne preparaty enzymów trzustkowych mające średnicę mikrosfer mniejszą niż 2 mm i nie zawierające w swoim składzie opisanego wyżej związku toksycznego. Jest to Kreon i Kreon 25 000.

Prowadzone badania wykazały także, że znaczna część pacjentów z powikłaniami często zmieniała zalecane przez lekarzy preparaty enzymatyczne na produkty innych firm. Ostateczny i rzeczywisty powód dokonywania takich samowolnych zmian w opisywanych badaniach angielskich nie został wyjaśniony. Dodatkowo analizowano możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia kolonopatii w przypadku łącznego stosowania antybiotyków, witamin oraz preparatów sterydowych. W tych przypadkach tego zwiększonego ryzyka nie potwierdzono, natomiast wykazano je przy współstosowaniu środków przeczyszczających oraz przyspieszających motorykę przewodu pokarmowego.

Te wszystkie obserwacje potwierdzają jeszcze raz fakt, że kolonopatia włókniejąca jest nowym powikłaniem stwierdzanym w grupie pacjentów z mukowiscydozą i że powikłanie to nie było nigdy opisane przed wprowadzeniem preparatów wysokoaktywnych enzymów trzustkowych oraz, że jego etiologia wydaje się być wieloczynnikowa.

Stwierdzenie to nabiera szczególnego znaczenia w przypadku, kiedy uświadomimy sobie, że pacjenci z powikłaniami spożywali przeszło dwa razy więcej enzymów w porównaniu z grupą kontrolną. Na uwagę zasługuje również stwierdzenie, że czynnikiem wywołującym kolonopatię włókniejącą, jak stwierdzono w przedstawionych badaniach epidemiologicznych, są raczej całkowite dobowe ilości spożytych enzymów, a nie ich koncentracja w jednej kapsułce. Niektórzy badacze uznają ten fakt za jedynie istotny w wywołaniu opisanego powikłania. Znaczenie tego czynnika wydaje się być tym bardziej ważne, że dotychczas wierzyliśmy, iż wysokie dawki pankreatyny (enzymów) są bezpieczne. Fabryczne instrukcje o wielkości zalecanych enzymów były także znacznie mniejsze niż ich ilości wymagane przez chorych na mukowiscydozę. Lekarze często informowali pacjentów, że mogą zwiększać dawkę przyjmowanych enzymów kierując się stanem klinicznym w ocenie ich efektywności i że nie potrzebują obawiać się przedawkowania. Miało to miejsce także wtedy, kiedy wprowadzono wysokoaktywne preparaty enzymów trzustkowych. Ich wprowadzenie poprawiło oczywiście komfort terapeutyczny, co przejawiało się zmniejszeniem liczby spożywanych kapsułek średnio z 30 do 18 na dzień. Niestety nie poprawiało to współczynnika wchłaniania tłuszczów (pozostał w granicy średnio 86%), prowadziło natomiast do znacznego zwiększenia średniego spożycia lipazy w dawce większej niż 2,5 tys. j. FIP lipazy na kilogram masy ciała na posiłek. Rezultatem takiego postępowania było istotne przekroczenie, np. w Anglii i Danii, przez dzieci z mukowiscydozą zalecanych dotychczas dawek enzymów, w tym także tych, podawanych przez producentów preparatów. Dawka enzymów spożywanych przez angielskie dzieci z mukowiscydozą była znacznie większa niż przyjmowana przez pacjentów z zapaleniami trzustki (co może mieć wyjaśnienie w mniejszym nasileniu biegunki tłuszczowej w tej jednostce) oraz wybitnie przekraczała dawki enzymów spożywanych przez dzieci na kontynencie, w tym przede wszystkim w Niemczech i Francji. Być może właśnie dlatego w tych krajach nie obserwowano przypadków zwężenia wstępnicy, mimo że wysokoaktywne enzymy trzustkowe były wprowadzone w nich przed Anglią.

Opisane w 1994 r. powikłanie było dzwonem alarmowym nie tylko dla Anglii i Europy, ale także Stanów Zjednoczonych i Kanady. W Kanadzie dotychczas nie opisano tego powikłania. Być może jest to związane z konserwatywnym stosowaniem w tym kraju niskoaktywnych preparatów enzymatycznych i tylko wyjątkowym zalecaniem preparatów wysokoaktywnych.

Występowanie kolonopatii włókniejącej jedynie u chorych na mukowiscydozę postawiło pytanie o możliwości istnienia różnego typu uszkodzeń w obrębie okrężnicy ułatwiających i poprzedzających wystąpienie kolonopatii włókniejącej. Wynikało to także z obserwacji poczynionych przez Shwachmana przed ponad 20 laty, które wykazały pogrubienie, "sztywność° oraz obniżenie napięcia ścian jelita grubego u chorych na mukowiscydozę. Ta obserwacja miała miejsce na długo przed wprowadzeniem do leczenia zarówno nisko- jak i wysokoaktywnych preparatów enzymatycznych. Sugeruje także dobitnie, że pogrubienie i pewna sztywność ściany jelita grubego mogą być kolejną "maską" obrazu mukowiscydozy w okrężnicy. Shwachman swoje obserwacje poczynił w oparciu o badania radiologiczne. W ostatnich latach przy zastosowaniu badania ultrasonograficznego wykazano różnicę w grubości ściany okrężnicy pomiędzy dziećmi zdrowymi (u których wynosiła ona 0,6 mm), a chorymi na mukowiscydozę (u których wynosiła ona około 1,5 mm). W oparciu o to, w niektórych krajach, zwłaszcza w Niemczech i Anglii, wszyscy chorzy poddawani są kontrolnym badaniom ultrasonograficznym brzucha co 6 miesięcy.

Z klinicznego punktu widzenia nowego znaczenia dla pacjentów i ich rodziców, a zwłaszcza dla lekarzy nabiera konieczność różnicowania kolonopatii włókniejącej z pawikłaniem znanym pod nazwą ekwiwalentu niedrożności smółkowej. Dla określenia tego zespołu używa się też nazwy: zespół zaburzeń drożności końcowego odcinka jelita krętego (skrót angielski DIOS). Jak już wynika z samego określenia, zespół ten dotyczy innego odcinka jelita niż w kolonopatii włókniejącej. Zespół ten występuje rzadko u najmłodszych dzieci (poniżej 5 roku życia), zaś częstość jego występowania wzrasta z wiekiem. Tak więc może występować najczęściej u dorosłych chorych na mukowiscydozę. Zespół ten charakteryzuje się występowaniem trzech klasycznych objawów: bólów brzucha, wyczuwalnej palpacyjnie w prawym dole biodrowym miękkiej, guzowatej masy, a w badaniu radiologicznym stwierdza się zaleganie mas kałowych (w końcowym odcinku jelita cienkiego i początkowym okrężnicy wstępującej). Występujące niekiedy całkowite zatkanie jelita tymi masami może wywołać objawy niedrożności rrechanicznej wymagającej wtedy leczenia chirurgicznego.

Nadal nie dysponujemy patognomonicznymi objawami (z wyjątkiem krwistej biegunki), które mogłyby pomóc klinicystom w różnicowaniu pomiędzy DIOS a wczesną formą kolonopatii włókniejącej. Pomimo to należy pamiętać, że bardzo wysokie dawki enzymów podawane chorym na mukowiscydozę z objawami brzusznymi, mogą być wskazaniem do wykonania u nich kontrastowych badań radiologicznych w celu wczesnego uchwycenia lub wykluczenia rozwoju zwężenia okrężnicy.

W oparciu o przedstawioną wyżej analizę epidemiologiczną, kliniczną i farmakologiczną nowego specyficznego dla chorych na mukowiscydozę powikłania, należy stwierdzić, że może być ono wywołane wieloma czynnikami zarówno natury endogennej (wrodzona skłonność), jak i endogennej (zewnętrzne zagrożenia). Do czynników endogennych należy: płeć męska, przechorowanie niedrożności smółkowej oraz objaw sztywności i pogrubienia ścian jelita grubego. Do czynników zewnętrznych należy przede wszystkim stosowanie wysokoaktywnych preparatów enzymów trzustkowych w dawkach przekraczających zalecane normy (tj. 2500 j. FIP lipazy na kilogram masy ciała na posiłek lub 10 000 j. FIP lipazy na kg m.c. na dobę), stosowanie preparatów zawierających szkodliwe substancje chemiczne działające na jelito grube, jednoczesne stosowanie z tymi preparatami leków przyspieszających pasaż jelitowy, w tym leków przeczyszczających. Jasnym więc staje się, że unikanie wyżej wymienionych czynników ryzyka i świadome zapobieganie ich działaniu na organizm może uchronić chorego na mukowiscydozę od wystąpienia nowego, specyficznego dla niego powikłania pod postacią kolonopatii włókniejącej. Pomocne może być także przestrzeganie zasad postępowania żywieniowego w mukowiscydozie oraz zasad stosowania enzymów trzustkowych, które opracowane zostały przez Polska Grupę Roboczą Mukowiscydozy i opublikowane zostały w całości w zeszycie "Mukowiscydoza" 1995; 6/8, 10-12.

Opisane powikłanie było dla gastroenterologów zajmujących się problematyką przewodu pokarmowego w mukowiscydozie bolesną lekcją Nauczyło ono nas. że enzymy trzustkowe nie są - tak jak dotychczas sądzono - nieszkodliwe. Wiemy teraz, że ich stosowanie zarówno w lecznictwie otwartym jak i zamkniętym musi być lepiej monitorowane, zaś ich zapisywanie pacjentom powinno podlegać takiej samej trosce i nadzorowi jak innych preparatów ze znanymi efektami ubocznymi. Nieodzowna staje się także znajomość objawów tego nowego powikłania. zarówno wśród samych chorych, jak i ich rodziców, co pozwolić może na wczesne wychwycenie stanu zagrożenia tym powikłaniem. a przez uzyskanie szybkiej porady lekarskiej na zapobieżeniu jej wystąpieniu.

Biuletyn "Mukowiscydoza" Nr 12 - 1997
str. 33-44
Wojciech Cichy
Klinika Gastroenterologii Dziecięcej i Chorób Metabolicznych, Poznań
tytuł: Mukowiscydoza jako "choroba o wielu maskach" - czyli o kolonopatii włókniejącej

Opublikowano: 15.11.2005. 01:41