Strona główna · Poradnik · Genetyka · Podstawowe wiadomości z genetyki

Podstawowe wiadomości z genetyki

Jedną z pierwszych informacji jaką otrzymują rodzice dowiadujący się o rozpoznaniu mukowiscydozy u swojego dziecka jest wiadomość, że ta choroba jest wrodzona i uwarunkowana genetycznie. Do zrozumienia lekarza i ułatwienia rozmowy z genetykiem udzielającym porady niezbędna jest znajomość kilku podstawowych terminów genetyki molekularnej.

Biuletyn "Mukowiscydoza" Nr 10 - 1997
str. 29-36
Andrzej Pogorzelski
Klinika Bronchologii i Mukowiscydozy, Rabka
tytuł: Podstawowe wiadomości z genetyki

DNA

Te trzy litery, (czytane de-en-a j są skrótem długiej nazwy pewnej olbrzymiej cząsteczki - kwasu dezoksyrybonukleinowego. DNA jest zbudowany z cząsteczek cukru i czterech zasad (Adenina, Guanina, Cytozyna, Tymina). W bardzo dużym uproszczeniu można powiedzieć, że budowa DNA przypomina drabinę. Dwie długie żerdzie są utworzone z bardzo wielu cząsteczek cukru. Obie żerdzie są połączone poprzecznymi szczeblami złożonymi z dwóch zasad każdy. "Drabina DNA" zawiera cztery rodzaje szczebli (A-T, T-A, C-G, G-C). Rysunek na stronie przedstawia schemat budowy DNA.

DNA obecny w każdej komórce ludzkiego ciała, tzw. ludzki genom, zawiera około 6 miliardów par zasad. Dość trudno wyobrazić sobie drabinę z sześcioma miliardami szczebli. Rzeczywista, łączna długość DNA w każdej komórce wynosi około 12 metrów. DNA obecny w komórkach jest podzielony na dwie identyczne połówki, dwie tzw. kopie, każda długości 3 miliardów par zasad ("szczebli").

CHROMOSOMY

Każda z tych dwóch drabin, żeby mogła się pomieścić w pewnej części komórki, tzw. jądrze, jest podzielona na 23 mniejsze fragmenty przypominające ciasno zwinięte kłębki sznurowej drabinki - DNA. Nazywamy je chromosomami. Człowiek w każdej swojej komórce ma po 23 pary chromosomów. Swoim dzieciom przekazujemy po jednym chromosomie z każdej pary, czyli łącznie 23 pojedyncze chromosomy. Każdy z nas otrzymał jeden chromosom z danej pary od swojej matki, a drugi chromosom z tej samej pary od swojego ojca. Każda para chromosomów oglądana pod mikroskopem ma charakterystyczny wygląd. Dzięki temu genetycy mogą odróżniać je od siebie. Pary oznaczono kolejnymi cyframi, od 1 do 23.

Schemat fragmentu cząsteczki DNA

Schemat fragmentu cząsteczki DNA

GENY

Cząsteczka DNA jest dla żywego organizmu czymś w rodzaju "instrukcji działania". Bardzo dokładnie określona kolejność (sekwencja) ułożenia poszczególnych par zasad ("szczebli") to rodzaj pisma (tzw. kod genetyczny) jakim organizm notuje informacje konieczne do swojego funkcjonowania. Większość tych informacji dotyczy sposobu produkcji różnego rodzaju białek. Fragment DNA, zawierający informację niezbędną do syntezy jednego określonego białka nazywa się genem. Długość genu zależy od wielkości białka, którego budowę opisuje (koduje). Jeden gen może składać się zarówno z około 1000 par zasad ("szczebli"), ale są też geny zawierające dwa miliony par zasad. W obrębie całego ludzkiego genomu, całego DNA, znajduje się około 70 000 par genów. Każdy gen, mieszczący się na którymś z chromosomów, ma swojego bliźniaka na drugim chromosomie danej pary. Obecnie wiadomo, że około 5000 genów bierze udział w powstawaniu różnych chorób.

ALLELE

Większość fizycznych różnic pomiędzy ludźmi, np. w kolorze oczu, włosów i skóry, budowie ciała itp., wynika z drobnych różnic w budowie naszych genów. Każdy gen może występować w wielu różnych odmianach, zwykle minimalnie różniących się kolejnością ułożenia (sekwencją) par zasad. Takie odmiany jednego genu nazywają się allelami. Ich ilość może być bardzo duża, np. jak dotąd opisano ponad 600 różnych alleli genu odpowiedzialnego za powstawanie mukowiscydozy. Ponieważ nasze geny występują w parach, dlatego też jeden konkretny człowiek może mieć najwyżej dwa różne allele (odmiany) danego genu, każdy na jednym z chromosomów danej pary. Jeżeli allele na obu chromosomach są identyczne, stan taki określamy "homozygotycznością", jeżeli zaś są różne - "heterozygotycznością".

Określenia "allel chorobowy" używa się do określenia odmiany genu powodującej powstanie choroby, np. mukowiscydozy. Prawidłowy gen odpowiedzialny za wytwarzanie białka nazywanego w skrócie CFTR (gen CFTR) informuje organizm jak produkować je we właściwej postaci. Natomiast chorobowe allele genu CFTR zawierają błędną informację i odpowiadają za syntezę nieco zmienionego białka CFTR. Ta zmiana powoduje zaburzenia w działaniu CFTR i rozwój objawów chorobowych znanych jako mukowiscydoza.

MUTACJA

Jak wspomniano wyżej, kolejność par zasad w ludzkim DNA, w obrębie poszczególnych genów, jest ściśle określona. Jakąkolwiek zmianę tej kolejności (sekwencji) nazywamy mutacją. Za powstanie mukowiscydozy najczęściej odpowiada mutacja określana symbolem 4F508. Polega ona na braku 3 spośród okolo 250 000 par zasad ("szczebli") tworzących gen CFTR. Ten drobny defekt powoduje, że wyprodukowane na podstawie zmutowanego genu białko CFTR jest pozbawione jednego aminokwasu (fenyloalaniny), podstawowej cegiełki z jakich są zbudowane białka. Brak jednego aminokwasu, położonego normalnie jako 508 w łańcuchu 1480 aminokwasów tworzących białko CFTR, wystarcza do rozwoju objawów chorobowych. Mukowiscydozę nazywamy chorobą jednogenową dlatego, że do jej powstania przyczynia się uszkodzenie tylko jednej pary genów (genów CFTR).

DZIEDZICZENlE RECESYWNE

Choroby jednogenowe mogą być przekazywane potomstwu (dziedziczone) w sposób dominujący lub recesywny. O dziedziczeniu dominującym mówimy wówczas kiedy do powstania choroby wystarczy obecność tylko jednego uszkodzonego (zmutowanego) genu. Wówczas drugi z tej pary genów jest prawidłowy. Dziedziczenie recesywne zachodzi wtedy, kiedy do powstania choroby konieczna jest obecność dwóch zmutowanych genów. Jeżeli człowiek posiada tylko jeden uszkodzony gen tego typu wówczas choroba nie powstanie. Taką osobę nazywamy nosicielem uszkodzonego genu (cechy recesywnej), np. nosicielem mukowiscydozy. Każdy rodzic dziecka chorego na mukowiscydozę jest zdrowym nosicielem chorobowego allelu CFTR.

Poniżej przedstawiono schemat zasad dziedziczenia recesywnego.

DZIEDZICZENIE AUTOSOMALNE RECESYWNE

Schemat dziedziczenia recesywnego

Czarna połowa postaci rodziców symbolizuje nieprawidłowy, zmutowany gen CFTR, zaś biała połowa ma określać drugi, zdrowy gen CFTR. Ponieważ dziecko otrzymuje zarówno od matki jak i od ojca tylko jeden z ich pary genów, więc może dostać od każdego z rodziców albo chory, albo zdrowy gen. Jeżeli zdarzy się tak, że od każdego rodzica dziecko dostanie po zdrowym genie wówczas będzie zdrowe i nie będzie nosicielem nieprawidłowego genu CFTR (genu CF). Jeżeli dziecko otrzyma zdrowy gen od jednego rodzica, a gen CF od drugiego rodzica wówczas jest, podobnie jak rodzice, zdrowym nosicielem genu CF. Jeżeli dziecko otrzyma od obojga rodziców uszkodzony gen wówczas będzie chore na mukowiscydozę.

Te zasady dziedziczenia w przypadku mukowiscydozy są niezmienne. Powodują, że 25% dzieci (jedno spośród czterech) rodziców będących nosicielami CF rodzi się chore. Jest to jednak zasada sprawdzająca się tylko przy obliczeniach prowadzonych w grupach liczących przynajmniej kilkadziesiąt rodzin obciążonych mukowiscydozą. Sytuacja w jednej konkretnej rodzinie może być najróżniejsza. Może się zdarzyć, że rodzice nosiciele mogą mieć tylko zdrowe dzieci i nigdy nie dowiedzą się, że są nosicielami. Z drugiej strony wszystkie dzieci jakichś innych rodziców mogą być chore na mukowiscydozę. Pomiędzy tymi skrajnościami występują przeróżne warianty pośrednie.

PORADNICTWO GENETYCZNE

Żadnymi metodami nie można przed poczęciem przewidzieć czy kolejne dziecko w danej rodzinie będzie zdrowe czy chore. Natomiast współczesna genetyka molekularna pozwala na rozpoznanie, bądź wykluczenie mukowiscydozy we wczesnej ciąży, między 8 a 12 tygodniem po zapłodnieniu. Uzyskiwaniu komórek płodu do badania genetycznego towarzyszy pewne ryzyko sprowokowania poronienia. Z tego powodu badania prenatalne (przedurodzeniowe) w kierunku mukowiscydozy powinny być wykonywanie tylko u kobiet zdecydowanych przerwać ciążę w przypadku stwierdzenia mukowiscydozy u płodu. Badanie prenatalne wykonywane tylko w celu dowiedzenia się, na kilka miesięcy przed porodem, czy dziecko będzie zdrowe, czy chore, jest bezsensowne i niepotrzebnie naraża na niebezpieczeństwo rozwijające się dziecko.

Poradnictwo genetyczne ma szczególne znaczenie dla zdrowego rodzeństwa człowieka chorego na mukowiscydozę. Wykonanie badań genetycznych pozwala w większości przypadków na potwierdzenie lub wykluczenie nosicielstwa genu CF. Jest to szczególnie ważne przy planowaniu rodziny. Dla dobrego zrozumienia istoty zagadnienia konieczne jest przytoczenie kilku danych liczbowych.

4% wszystkich Polaków, czyli 1 na 25 osób, jest nosicielem genu mukowiscydozy. Często używa się przykładu, że w przeciętnym miejskim autobusie często spotyka się dwóch nosicieli. Szansę na to, że kobieta nosiciel CF założy rodzinę z mężczyzną - nosicielem CF można łatwo obliczyć mnożąc dwa ułamki: 1/25 razy 1/25 = 1/625. Jedno spośród 625 małżeństw w Polsce to para nosicieli CF. Uwzględniając wyżej opisane zasady dziedziczenia recesywnego wiemy, że 1/4 dzieci takich par będzie chora na mukowiscydozę. Znowu pomnóżmy ułamki: 1/625 razy 1I4 = 1/2500. Obliczyliśmy, że jedno na 2500 dzieci rodzących się w Polsce przychodzi na świat z mukowiscydozą.

Wróćmy do poradnictwa genetycznego dla rodzeństwa dziecka z CF. Otóż stwierdzenie, że dana osoba nie jest nosicielem genu CF praktycznie wyklucza możliwość poczęcia chorego dziecka. Natomiast stwierdzenie, że ktoś jest nosicielem znacznie zwiększa ryzyko mukowiscydozy. Dla nosiciela szansa założenia rodziny z innym nosicielem wynosi 1/25 (tyle ile częstość nosicieli w ogólnej populacji), czyli jest 25 razy większa niż dla Przypadkowej pary rodziców. Jeżeli uwzględnimy zasady dziedziczenia i znowu pomnożymy ułamki: 1125 razy 114 = 11100. Taka, czyli 25 razy większa niż w ogólnej populacji, jest szansa urodzenia się dziecka chorego na mukowiscydozę w rodzinie nosiciela CF, jeżeli drugi rodzic nie był badany genetycznie.

Współczesna genetyka dzięki badaniom molekularnym partnerów nosicieli CF pozwala ocenić i zminimalizować ryzyko urodzenia się dziecka chorego na mukowiscydozę. Obecnie stosowane metody badawcze nie pozwalają na stuprocentowo pewne wykluczenie nosicielstwa CF. Jednak wykluczenie ewentualnego nosicielstwa siedmiu najczęściej występujących w Polsce mutacji genu CFTR pozwala na trzykrotne ograniczenie ryzyka niespodziewanego poczęcia chorego dziecka.

Z poradnictwa genetycznego powinno również skorzystać rodzeństwo (bracia, siostry) rodziców chorego dziecka, planujące posiadanie własnego potomstwa. Istnieje u nich 50% szans na to, że są nosicielami. Jeżeli nie poddadzą się badaniom i nie będą wiedzieli, czy są nosicielami, czy też nie, ich szansa na poczęcie chorego dziecka wynosi 1/200.

BADANIA MOLEKULARNE

Do zbadania genu CFTR genetykowi jest potrzebny DNA osoby u której chcemy określić obecność ewentualnych mutacji. Ponieważ każda komórka organizmu dysponuje kompletem genów więc teoretycznie wystarczyłby jakikolwiek fragment ludzkiego ciała. Jednak ze względów technicznych najczęściej do badań wykorzystuje się próbkę krwi. DNA uzyskuje się z białych ciałek krwi (leukocytów). Trudniejsze technicznie i rzadziej wykorzystywane jest uzyskiwanie DNA zawartego w komórkach nabłonka błony śluzowej jamy ustnej (policzka).

Badania molekularne są wykonywane bezpłatnie w zakładach genetyki przy ośrodkach akademickich. Laboratoria referencyjne dla diagnostyki mukowiscydozy mieszczą się w Poznaniu i Warszawie.

15.11.2005. 14:19